循证根管对于再生性牙体牙髓治疗,你了

再生性治疗是牙体牙髓病学里最热点，也是最前沿的课题，文献繁杂，内容较多。本期今日口腔邀请了『循证根管』创始人牙医李亨利来谈谈再生性牙体牙髓治疗的临床应用。

为什么要做再生性牙体牙髓治疗（REP）？

对于未完成发育的死髓牙进行根管治疗一直是临床上的难题，因为开敞的根尖孔增加根管预备的难度，过薄的根管壁无法承受常规的根管治疗过程，提高根折的可能性。另外，治疗的工作长度难以控制，化学性药物及充填材料容易超出根尖区。

根尖成形术（Apexification）如图1，即形成根尖屏障（apicalbarrier），从而避免超充。最常用的是根管内长期封氢氧化钙，诱导根尖部硬组织形成。但是这种做法已经被证实会降低牙根强度，导致由于根折的拔牙。例如在一个经典回顾性研究里，对根尖成形术中使用氢氧化钙的患牙进行18个月的回访，23%出现了折裂。具体机制是强碱性的氢氧化钙通过长期与根周牙本质接触，溶解当中的胶原蛋白等有机成分，改变牙本质结构，降低其抗力。

图1根尖成形术

一步根尖成形术（one-stepapexification），改用无机三氧化物聚合物（MTA）形成根尖屏障，摒弃了长期封药的需要，因此大大减少复诊次数，缩短治疗时间。另外其成功率（根尖病变的愈合）和传统方法相当，还显著减低根折发生。缺点是无法促进牙根在长度和厚度上继续发育；患牙抗力无法提高；无法重新获得牙髓活力。

现代REP的共同特征

目前为止，关于REP的临床研究只有一篇回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy）和一篇前瞻性随机临床实验（prospectiverandomizedclinicaltrial），其他基本都是病例报告（casereport）和病例系列(caseseries)。换言之，现代REP缺乏高质量的随机对照实验去标准化治疗方法和促进循证口腔医学的执行。虽然在这些临床报告里面，使用REP的方法都不尽相同，但是有一些共同的特征是值得我们去讨论。

适应证根据美国牙体牙髓协会（AAE）关于REP病例选择（caseselection）的建议，主要针对未完成发育的死髓牙齿的治疗，并且该患牙日后无桩核修复的需要。其中，导致牙髓坏死的病因似乎并不影响病例的选择。常见的有：①异常解剖（dentalanomalies），如畸形中央尖（densevaginatus）磨损导致的感染根管（图2）；②牙外伤，包括根折、脱位牙再植（图3）；③龋坏（图4）。

图2REP对于畸形中央尖的治疗

图3REP对于外伤所致根折牙的治疗

图4REP对由龋坏导致牙髓坏死的治疗

患者年龄目前大部分的临床数据都是针对8~18岁的年轻患者。这样看来，患者年龄就成为了病例选择重要的影响因素，尤其是部分学者认为年轻患者的干细胞拥有更强的修复能力。但是现在已经有越来越多的实验针对成年患者，其REP的治疗效果并未受到明显影响，所以还需要更多的研究去明确年龄的作用。

牙根的发育阶段（stageofrootdevelopment）其实这是和年龄相关的因素，越是处于发育阶段早期患病的牙齿，其根尖孔越大，被认为越有利于组织向根管内生长，其根尖区含有的干细胞也可能越丰富。

非机械性根管预备在几乎所有REP的临床研究里面，都是使用单纯的化学预备，即根管冲洗及封药。主要为了避免过多的去除根周牙本质，使原本已经非常薄弱的牙根出现折裂。另外，还可以防止玷污层（smearlayer）的形成，避免堵塞牙本质小管，影响生长因子（growfactors）的释放。其中也有个别学者认为，由于缺乏机械性预备而残余在牙本质小管内的细菌能导致治疗失败。然而，目前REP使用的都是强效的化学消毒方法。次氯酸单独或合并其他试剂作为根管冲洗剂，然后是三联抗生素糊（米诺环素minocycline、甲硝唑metronidazole和环丙沙星ciprofloxacin）根管内封药。接下来的篇幅会就临床上不同的消毒方法而展开。

根管冲洗液

次氯酸钠（NaClO）图5归纳了过去的临床实验里，NaClO都被用作REP消毒的第一步。其中63%的实验使用3%浓度的NaClO，36%使用5~6%的高浓度，剩下小部分的实验使用了1%的低浓度，临床上最理想的NaClO浓度应该是既有足够的消毒效率，又不能对根尖区干细胞（SCAP,iPAPCs）起有害作用。由Trevino发表的文章中证实了6%的NaClO显著降低SCAP的存活率；只要根管冲洗里含有2%洗必泰（CHX），就无法培养到存活的干细胞；无论是单独使用17%EDTA还是和6%NaClO一起使用，EDTA都有助于干细胞的生长（图6）。随后在另一篇更为重要的文献中，作者明确了NaClO浓度的递增对SCAP的存活起反向作用。只有1.5%NaClO和17%EDTA的组合是唯一既能达到有效的消毒，又不影响干细胞在REP的作用（如图7中方框标记）。这个实验直接决定当今REP中根管冲洗的方法，也被AAE采纳和推荐。

图5不同浓度NaClO在临床实验中占比分布

图6无论是单独使用17%EDTA还是和6%NaClO一起使用，EDTA都有助于干细胞的生长（Trevinoetal，）

图7只有1.5%NaClO和17%EDTA的组合是唯一既能达到有效的消毒，又不影响干细胞在REP的作用（Martinetal，）

17%EDTA17%浓度的EDTA有利于牙本质的脱矿，释放生长因子，单独使用无任何抑菌作用。和1.5%NaClO组合使用能有效逆转次氯酸对干细胞的副作用，起到保护和促进干细胞生长。0.2~1.2%洗必泰0.2~1.2%浓度的洗必泰无论单独还是混合使用，都对干细胞起毒性作用，REP应避免使用。

根管封药

多联抗生素糊剂最常使用的抗生素组合是三联抗生素糊剂（TAP，ciprofloxacin，metronidazole，minocycline）。之后由于担心TAP含有的四环素类抗生素minocycline导致牙变色，因而演变出二联（DAP,ciprofloxacin,metronidazole）和改良的三联糊剂［mTAP，ciprofloxacin，metronidazole，头孢克洛（cefaclor）］。正如理论篇里所提及的，使用抗生素进行根管内封药的方法由来已久，其临床效果已被广泛证实。但是TAP的组合最早是在年被测试，用来针对从龋坏组织和乳牙感染牙髓提取的细菌。结果显示0.3mg/mL浓度的TAP足以杀灭所有菌群。BanchsTrope是第一个提出把TAP运用在REP当中，至今得到广泛地采用。

图8最常使用的抗生素组合是三联抗生素糊剂

由于大部分地区都没有成品的抗生素糊剂，临床医生只能亲自把药物研磨成粉，然后与蒸馏水或生理盐水混合调拌成糊剂性状。值得提出的是，在这过程中一般没有对药物浓度进行严格的控制，通常靠医生自己判断，以方便临床使用为目的去制备。众所周知，所有的药物试剂都有自己的治疗窗口（therapeuticwindow），浓度低于其范围则起不到临床效果，过高则导致不必要的毒性或副作用。所以，REP中根管封药必须强调正确的药物浓度，既能有效抑制根管内微生物，又不对自身的细胞组织产生毒副作用。为此，Ruparel针对不同浓度和组合的抗生素糊剂对SCAP的存活进行了研究，发现所有抗生素对干细胞的毒性都是与浓度呈正向关系（图9）。另外，作者曾提出最适合REP的浓度应该是0.1mg/mL，这也被AAE采用为TAP的推荐浓度。年AAE最新推荐TAP浓度为1~5mg/mL，值得思考的是，最新推荐的浓度虽然增加了临床的适用性，但其对干细胞的实际影响还是需要更多的实验数据来考证。

图9所有抗生素对干细胞的毒性都是与浓度呈正向关系（Ruparel，）

治疗时使用TAP的优点是其抗菌效果（antimicrobial）十分显著。缺点为四环素类抗生素，可能导致牙变色；有可能引起抗生素药物过敏，及耐药菌的形成。

氢氧化钙Ca(OH)?氢氧化钙是除了TAP外最常用于REP的根管内封药，也是在牙体牙髓治疗中历史最悠久，被最广泛研究的药物。虽然其抗菌效果远不如TAP，但是所有浓度测试均证明Ca(OH)?不对SCAP产生毒性，并且还能促进生长因子从牙本质的释放。另外，在REP中只需要短期封药，也减低了因长期接触Ca(OH)?而导致牙齿抗力降低的风险。

另一个评价根管内封药很重要的特性，就是该试剂是否容易从根管内去除。Berkhoff通过对比Ca(OH)?和TAP经过统一冲洗方法后残余在根管内的情况，发现超过80%的TAP残留在牙本质小管内并深达μm，而只有20%的Ca(OH)?残余在牙本质内。这残余的试剂，尤其是临床制备不当的高浓度TAP,足以对REP后续引入干细胞的步骤产生负面的影响。

优点是使用广泛，容易获得；不对干细胞产生毒性。缺点是抗菌效果较差；长期封药可能影响牙体硬组织。总之，当前的REP逐渐从TAP转换为使用Ca(OH)?作为根管内封药。

冠部封闭

MTA一般临床上会在血凝块上方置入可吸收的胶原塞（Colla-Plug），防止冠方材料掉入根管内，然后放置3mm的MTA。选择MTA的原因主要是其高生物相容性、严格的封闭性和引导干细胞生长等特性。

生物陶瓷（Bioceramic）虽然MTA是REP的金标准材料，但是其使用，包括白色MTA已经被证实与牙变色紧密相关，不建议使用在美容区。而且MTA的临床操作难度，也限制了它的发展。因此，越来越多医生提倡使用Biodentin等生物陶瓷类材料。

REP的局限性

刺激根尖出血在某些情况下，难以取得足够的根尖出血形成血凝块，例如当根管内感染未完全控制；局部麻醉含有肾上腺素等血管收缩剂。其次，刺激根尖出血的操作不能过于激烈，否侧引起根尖部Hertwig’s上皮根鞘的损伤，影响牙根继续发育成形。

冠部MTA的不良封闭MTA的位置过于靠近根方或掉入根管内，均可能影响血凝块的稳定。因此，临床上建议使用Colla-plug来保护血凝块，也使MTA更稳定地形成冠部封闭。

牙齿变色REP常见的临床症状，普遍认为是TAP中minocycline和/或MTA的使用导致。也可能是未能控制根尖出血止于CEJ下方，使血凝块进入冠部牙本质小管导致变色。其解决方法如上文所述，改用DAP，mTAP，或者Ca(OH)?来替代minocycline的成分；使用Biodentin替代MTA；刺激根尖出血时，先使用粘接剂封闭冠部牙本质小管，且严格控制出血在CEJ之下。

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